從企業(yè)研發(fā)一線趕回學(xué)校實(shí)驗(yàn)室，煙臺大學(xué)藥學(xué)院教授田京偉懷揣著一粒粉色藥片。這粒小藥片，看似不起眼，卻并不簡單——它是我國擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)一類新藥，用于治療抑郁癥。

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“真的很不容易！”2月14日，面對科技日報(bào)記者，田京偉感慨道。為了研發(fā)這粒小藥片，從基礎(chǔ)研究到應(yīng)用研究，再到臨床試驗(yàn)，產(chǎn)學(xué)研聯(lián)手攻關(guān)，前后歷時(shí)12年。

批了！首粒“中國制”抗抑郁原創(chuàng)藥誕生

“批了！”2022年11月3日，這款名為“若欣林”的創(chuàng)新藥獲批上市。作為該項(xiàng)目的研發(fā)主持人，田京偉長舒了一口氣。

抑郁癥，是發(fā)病率最高的單病種精神疾病。“由于社會教育問題，人們對抑郁癥往往缺乏科學(xué)認(rèn)識。”田京偉說，“據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國抑郁癥患者中，就診率只有20%。”

半個(gè)多世紀(jì)以來，抗抑郁藥出現(xiàn)了不少，但大都“治標(biāo)不治本”。“這些藥品治愈率較低，治療后有殘留癥狀，患者功能無法全面康復(fù)。”田京偉介紹，一般的抗抑郁藥物有5大缺陷——起效時(shí)間慢，不能改善患者興趣，不能改善認(rèn)知，導(dǎo)致和加重性功能障礙，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜和嗜睡。

更讓我國科研工作者心有不甘的是，長期以來，國內(nèi)市場上的抗抑郁藥幾乎皆由跨國藥企研發(fā)，本土藥企產(chǎn)品則以仿制為主。

這一切，讓田京偉團(tuán)隊(duì)深感使命在肩。他們義無反顧地邁向抗抑郁原創(chuàng)藥研制的“深水區(qū)”。

“創(chuàng)新藥物的研發(fā)，就像是一場冒險(xiǎn)。”田京偉告訴科技日報(bào)記者，在新藥領(lǐng)域，原創(chuàng)藥的研發(fā)難度最大。

12年來，研發(fā)團(tuán)隊(duì)不舍晝夜，周末假日無休，田京偉清楚：“與眾多對手拼搶速度，必須全力以赴！”

攻關(guān)！發(fā)揮科研機(jī)制上的“先天優(yōu)勢”

從實(shí)驗(yàn)室到進(jìn)入臨床試驗(yàn)的階段，通常被稱為新藥開發(fā)的“死亡之谷”。這是因?yàn)椋晒D(zhuǎn)化的技術(shù)難度高，成功率低。

復(fù)盤“若欣林”攻關(guān)之路，煙臺大學(xué)藥學(xué)院院長助理張蓬認(rèn)為：“校企聯(lián)手是其中一項(xiàng)重要的成功經(jīng)驗(yàn)。抗抑郁原創(chuàng)藥的立項(xiàng)是一個(gè)契機(jī)，深度驗(yàn)證了校企聯(lián)手科研的水平。”

這句話也道出了他們在科研機(jī)制上的“先天優(yōu)勢”。

綠葉制藥是一家以創(chuàng)新藥物研制為主業(yè)的國家級高新技術(shù)企業(yè)，2000年，煙臺大學(xué)與其聯(lián)合成立藥學(xué)院，主攻領(lǐng)域之一就是精神神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)新藥。

田京偉自此有了雙重身份，他既是煙臺大學(xué)分子藥理和藥物評價(jià)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任、藥學(xué)院教授，也是綠葉制藥集團(tuán)非臨床研究部副總裁、新藥發(fā)現(xiàn)部負(fù)責(zé)人。

如果將抗抑郁新藥研發(fā)過程簡單地劃分為基礎(chǔ)研究和開發(fā)研究，那么，基礎(chǔ)研究的重點(diǎn)就在于靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和臨床前概念驗(yàn)證，主要由煙臺大學(xué)負(fù)責(zé)；綠葉制藥則主要負(fù)責(zé)開發(fā)研究，包括藥物制備和質(zhì)量控制、藥理毒理研究、臨床研究等。

在高校與企業(yè)里摸爬滾打，這樣的雙重經(jīng)歷提升了田京偉的判斷力，使他能夠敏感地發(fā)現(xiàn)科研長征中的一些彎路，從而提前規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。

團(tuán)隊(duì)成員王洪波教授介紹，基礎(chǔ)研究是科研院所的強(qiáng)項(xiàng)，企業(yè)則對市場、客戶需求的敏感度更高。“失敗是常態(tài)，成功是巧合”，高校眼中的高價(jià)值項(xiàng)目，交給企業(yè)后，后者未必感興趣。而校企聯(lián)手的產(chǎn)學(xué)研機(jī)制，能把雙方的優(yōu)勢結(jié)合起來，將企業(yè)的需求、平臺、資金、經(jīng)驗(yàn)與高校的基礎(chǔ)研究、科研人才優(yōu)勢深度融合，提升轉(zhuǎn)化成功率。

成了！“一把鑰匙同時(shí)打開三把鎖”

在田京偉主持下，多名藥學(xué)院教授分工協(xié)作，煙臺大學(xué)、綠葉制藥以及眾多臨床協(xié)作方共約500余名專業(yè)人員，加入了這場充滿挑戰(zhàn)的藥物研發(fā)中。

國家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)獲得者傅風(fēng)華，擅長新藥應(yīng)用基礎(chǔ)和應(yīng)用研究；多個(gè)國家級項(xiàng)目承擔(dān)者劉萬卉，擅長藥物分析及長效緩釋制劑研究……擁有“獨(dú)當(dāng)一面”實(shí)力的他們，聯(lián)手協(xié)作，取長補(bǔ)短。

田京偉和同事們遇到的最大難題是，新藥不僅需要同時(shí)作用于3個(gè)靶點(diǎn)，即5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，還要對3個(gè)靶點(diǎn)的作用強(qiáng)度各有不同。

“應(yīng)該對哪個(gè)靶點(diǎn)作用最強(qiáng)，對哪個(gè)靶點(diǎn)作用最弱？強(qiáng)度的比例又是多少？”田京偉打了一個(gè)比方，“靶點(diǎn)與藥物的關(guān)系，可以簡單理解為鎖與鑰匙的關(guān)系，藥物就像一把鑰匙。”通過反復(fù)研究，團(tuán)隊(duì)提出“不均衡抑制三個(gè)靶點(diǎn)再攝取”的治療理論，解決了“一把鑰匙同時(shí)開三把鎖”以及打開幅度和角度的問題。

另一個(gè)難題是“藥物—靶點(diǎn)—臨床療效”的相關(guān)性。通過特定強(qiáng)度比例，不均衡抑制3個(gè)靶點(diǎn)是否能夠?qū)崿F(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化？這是對理論的驗(yàn)證階段，也是全球研發(fā)的難點(diǎn)。經(jīng)過不斷試驗(yàn)，團(tuán)隊(duì)最終也完成了從理論到臨床的轉(zhuǎn)化。

黨的二十大報(bào)告指出，以國家戰(zhàn)略需求為導(dǎo)向，集聚力量進(jìn)行原創(chuàng)性引領(lǐng)性科技攻關(guān)，堅(jiān)決打贏關(guān)鍵核心技術(shù)攻堅(jiān)戰(zhàn)。

“‘若欣林’是迄今為止，第一個(gè)完全由中國臨床專家主持主導(dǎo)完成的1類抗抑郁新藥的大型驗(yàn)證性臨床研究，是我國精神藥物研發(fā)歷史上的重要里程碑。”作為項(xiàng)目參與者，北京大學(xué)第六醫(yī)院張鴻燕教授倍感振奮，“現(xiàn)在可以說，在全球抑郁治療領(lǐng)域有了‘中國力量’！”（王延斌、夏凡）